消化性潰瘍與幽門螺旋桿菌
消化性潰瘍與幽門螺旋桿菌
臺北醫學大學附設醫院內科部
陳盛煊、潘憲
（一）前言
西元1983年以前，雖然大部份的醫生對消化性潰瘍的產生機轉並不十分明白；不過大部份人都贊同西元1910年Schwarz所提出的：No acid, No Ulcer的理論。因此，大部份的病人都接受了胃乳片、胃乳及後來發現的H2-receptor blocker的治療。這些治療雖然可以暫時緩解上腹的疼痛和不適，可是在病人停止吃藥後，在半年內會舊病復發的可能性達到百分之五十，而在兩年內舊病復發的機會更高達百分之九十五1-5。許多醫生和病人都存在著一個共同的疑問，那就是「是否得到消化性潰瘍之後，就像得到糖尿病和高血壓一樣需要終生吃藥」？
西元1982年，澳洲一家醫院中的年輕住院醫師巴里‧馬歇爾（Barry Marshall）和病理學家羅賓華倫（Robin Warren）在胃的組織切片上發現了幾十個螺旋形的微生物，很像彎曲桿菌的細胞之後，幽門螺旋桿菌（Helicobator pylori或H. Pylori）就陸續地被發現與許多胃腸疾病有關；其中包括消化性潰瘍、慢性胃炎以及胃癌的產生等。目前H. Pylori已被證實為和消化性潰瘍的發生、再發生及治療有極重要的相關性。
（二）消化性潰瘍的盛行率（Prevalence）與罹病率（incidence）
消化性潰瘍包括：食道潰瘍，胃潰瘍，十二指腸潰瘍及吻合處潰瘍等。有關消化性潰瘍的盛行率（Prevalence）與罹病率（incidence）在統計上是很難去正確的估算出來的，但根據估計，十二指腸潰瘍的罹病率竟高達每年每千人中有0.4到24人。從年齡的分佈情況（age occurrence）來看，十二指腸潰瘍好發年齡較輕，大部份集中在20歲到30歲之間；胃潰瘍的發生普遍較晚，約在50歲左右最多。性別的分佈（sex
distribution）則以男性較多。消化性潰瘍的罹病率也有地理上的差異（geographic difference），例如：日本人的胃潰瘍很明顯有特別高的比例；而台灣地區則和西方國家相似，以十二指腸潰瘍較為普遍。6-7
工作壓力太大的工作，如計程車司機、外科醫師或生活型態突然轉變等，皆較易引發消化性潰瘍。
（三）消化性潰瘍的病因
西元1910年Schwarz提出No acid，No ulcer至今這個理論仍然適用，然而西元1982年Marshall和Warren在胃黏膜上發現幽門螺旋桿菌之後此菌在消化性潰瘍的發生和再發上就被廣為研究和討論，雖然如此，潰瘍發生的原因大概也不出黏膜防禦因子（Mucosal defensive factors）與侵襲因子（Aggressive factor）失衡所致。而幽門螺旋桿菌則是非常非常重要的侵襲因子。胃潰瘍常因黏膜防禦因子太弱，十二指腸潰瘍常因侵襲因子太強而引起。甚至於西元1989年有人提出No
pylori, No ulcer的論點。
A.
黏膜防禦因子（Mucosal Defensive Factors）
1.
黏液（Mucus）
2.
黏膜通透性（Permeability）
3.
細胞修復（Cell turnover）
4.
微血管血流（Blood flow）
5.
激素因子（Hormonal factors）
6.
HCO3-磷脂質（Phospholipid ）
7.
前列腺素與上皮生長因子（Prostaglandin, EGF）
8.
內因性抑酸機轉
7. SOD（Superoxide Dismutase）
B.
侵襲因子（Aggressive Factor）
1.
胃酸及胃蛋白（Acid and Pepsin）
2.
激素因子（Hormonal factors）
3.
藥物如NSAID等
4.
吸煙（Smoking）
5.
膽汁逆流（Bile reflux）
6.
胃蠕動異常（Gastric motility）
7.
幽門螺旋桿菌（H.pylori）
8.
壓力（Stress）
9.
氧自由基（Superoxide radical）
（四）幽門螺旋桿菌的盛行率（Prevalence）
一般人口中的盛行率
幽門螺旋桿菌是一種屬於慢速發展的致病菌，在未開發的國家如拉丁美洲、中國、印度、非洲等地，大部份的兒童都在10歲以下即被感染（20歲以下可達80%~90%），這種情況也可見於已開發國家的中下階層家庭中。在已開發國家感染率隨年齡的增長而逐漸升高（10歲左右約10％，40歲以下約20％，60歲60％~65%）。台灣地區則介於開發中及已開發國家之間，10歲以下約20％，20~30歲約50％，30~40歲則高達60％。8-11
由以上數據看來，幽門螺旋桿菌的盛行率，和該地區的經濟、衛生、生活環境等有極大的相關性。文獻中亦提到日本人的感染情況；日本人在第二次大戰以前出生者，年約45歲，其感染率為80％~90%，而二次大戰後出生者，當時日本經濟已經起飛，衛生環境也同時大幅改善，年約24~35歲者之感染率卻只有25％。
在台灣亦有一項有趣的研究，發現消化性內視鏡醫師的感染率竟比一般醫師為高，且和所做的檢查數有關。12
消化性潰瘍中的盛行率：
在西方國家中，超過90％的十二指腸潰瘍患者同時被發現在胃中有幽門螺旋桿菌的感染。而在胃潰瘍的患者中亦高達70％以上。而在台灣的報告中，亦有相似的結果。這些結果和一般民眾的盛行率相比，在統計學上是有意義的。10,13,14
（五）幽門螺旋桿菌感染途徑
雖然有二位志願者吞食了幽門螺旋桿菌，造成了一連串的症狀及胃黏膜發炎的情況，然而到底是什麼途徑可以引起如此大規模的感染，原因則尚未明白。不過，依過去的文獻顯示，口腔對口腔，或者糞便對口腔的感染是最有可能的情況；包括筷子、牙刷、接吻、飲水等等。在秘魯的一項研究中發現，高收入的家庭社區中，若用市營自來水，則其10歲以下的兒童有較高的33％感染率。若用私營自來水，則只有5％（P<0.01）。但在低收入戶家庭社區中則，不管用何種來源之自來水，則其感染率皆達60％左右。另外，在泰國幽門螺旋桿菌的感染率和A型肝炎流行的情形相並行。間接表示「病由口入」的可能感染途徑。當然前面所提到的內視鏡檢查室內的感染要比一般民眾來得高。有趣的是常接觸唾液、口腔的牙科醫師感染率卻不特別高。15~20
（六）幽門螺旋桿菌在消化性潰瘍致病機轉中的角色
消化性潰瘍已被認為可大致分為NSAID-related及H. pylori-related兩大類。其中90％以上的十二指腸潰瘍及70％以上的胃潰瘍皆和幽門螺旋桿菌有關，而和NSAID有關的前者只有5％左右，後者亦只有25％左右。
過去由於動物模型的不易建立，因此，幽門螺旋桿菌的致病機轉雖有許多報告出現。然而此菌是否可直接引發胃或十二指腸潰瘍，仍被存疑。西元1996年，日本學者Hirayama成功地將幽門螺旋桿菌值入蒙古沙鼠（Mongolian Gerbil）的胃內，1997年Matsumoto等成功的使用幽門螺旋桿菌引發胃潰瘍及胃炎。相信這個模式將引導我們更瞭解幽門螺旋桿菌的致病機轉。21,22
不過就已知的報告顯示，幽門螺旋桿菌的急性感染可因細菌本身的特點而產生毒素、磷脂、氨、蛋白、血小板活化因子（PAF）、氧自由基及細胞介質（cytokines）等對胃黏膜產生傷害。23-26然而宿主本身情況；包括家族史、遺傳體質以及是否有抽煙、NSAID、咖啡因之使用及壓力等等因素，皆是導致潰瘍產生的原因之一部份。
在小於五歲時感染，較易導致慢性萎縮性胃炎，而使胃酸分泌能力下降而導致胃潰瘍。若在較大年紀時感染，則有上昇gastrin之可能，結果胃酸分泌增加而導致十二指腸潰瘍。
有關十二指腸潰瘍的產生原因；西元1990年Wyatt、西元1996年Walker等提出了一個可能的機轉，那就是十二指腸球部內之胃黏膜化生（gastric metaplasia）及幽門螺旋桿菌的侵入。27,28
西元1997年Chan等之報告表示：在使用NSAID前若先去除幽門螺旋桿菌之感染則可減少消化性潰瘍之發生。西元1998年Konturek等亦提出報告指出，胃黏膜對NSAID之適應（adaptation）將因幽門螺旋桿菌之去除而重新回復。因此，我們可以說幽門螺旋桿菌提供了一個使NSAID較易產生的潰瘍環境。29,30
（七）幽門螺旋桿菌之偵測31-34
和胃鏡檢查有關的侵入性檢查包括：
－快速尿素試驗（Rapid urea test, 例如CLO test）
─組織學檢查（HE, Warthin-Stary Silver, Giemsa等染色法）
─細菌培養
─組織PCR檢查
非侵入性檢查則包括：
─呼氣試驗（13C/14C-urea breath test）（UBT）
─血清學檢查（IgG, IgA）
─唾液、牙垢、糞便之PCR
─糞便之HpSA試驗
大部分的檢查其靈敏度及專一性皆可達95％以上，只有細菌培養因技術之問題靈敏度只有77~92％，不過其專一性卻是100％。內視鏡組織的取得，若只取Antrum可能會有偽陰性之情形。因此，一般應取Antrum及body。血清學檢查雖有大量篩檢之方便性，可惜若不用高分子細胞膜蛋白來作為抗原，則會產生偽陽性，且治療後血中的抗體效價不會馬上下降，一般需半年至一年之時間。因此，治療後無法做立即評估，為一大缺點。而糞便之HpSA檢查對小孩子來說，可說是相當方便的檢查方法。
由於13C-UBT test之檢查有可能在不久之將來成為檢測消化性潰瘍治療前後幽門螺旋桿菌感染狀況之主力，因此，特別在此稍加說明。
此檢查的原理乃利用穩定同位素碳十三標示之尿素讓受檢者由口吞入胃內，當胃內有幽門螺旋桿菌存在時，該菌產生之尿素會將碳十三標示之尿素分解，而產生碳十三標示之碳酸氫離子，之後經由血液循環至肺部，再以二氧化碳之型態呼出體外，只要收集受檢者口服尿素前後呼出之氣體，再以機器加以判讀，則可診斷受檢者是否有幽門螺旋桿菌感染。
由於非放射性同位素碳十三的有用性，低副作用，非侵入性等特質，預料在潰瘍的檢查和治療上將可減少內視鏡的次數，且亦將為國內外醫生所採用。
（八）消化性潰瘍的診斷
詳細的問診並非不重要，上腹疼痛或不適的時間以及和飲食的關係，常可提供診斷的依據。胃、十二指腸鋇劑檢查雖然亦可作為診斷之工具，然而以目前台灣之情況而言，恐怕偽陽性或偽陰性皆可能不少。
目前在台灣，上消化道內鏡視檢查仍是最有效的診斷方法，且為一般醫師所樂用。最近以色列提出了「膠囊內視鏡」（Capsule endoscopy）的方法，說不定對怕做內視鏡的病患是一個好消息。35
不過以臨床症狀而言，膽結石與胰臟炎的鑑別診斷非常必要，內視鏡檢查潰瘍陰性者，應再做腹部超音波檢查。在內視鏡檢查中，胃大彎之大潰瘍惡性之機會很大。良性和惡性潰瘍之鑑別診斷意識不容忽視。當然，切片檢查是必要的步驟。
（九）消化性潰瘍的治療準則
治療準則包括以下數點
A.
增進黏膜抗力
1.
足夠而適當的營養-高蛋白質
2.
細胞及黏膜保護劑（Cytoprotection or Mucosal Protectors）的使用
B.
避免使用可能惡化潰瘍的藥物或食物
如NSAIDs, Aspirin, Corticosteroid及Smoking
C.
降低可能引發胃酸分泌之刺激
例如：過度飢餓；長期壓力等
D.
提昇胃內PH值（＞3.2）
E.
消滅胃黏膜上的幽門螺旋桿菌
二合一、三合一、四合一治療
（十）消化性潰瘍的藥物治療36-40
在西元1972年以前大部份的醫師使用制酸劑，一般每日於飯前及飯後和睡前使用，一天共用七次。1972年SKF公司發明H2-receptor antagonist（Cimetinine），西元1972年Astra公司提出了質子幫浦抑制劑（PPI）更大大地提昇了消化性潰瘍治療的治癒率及方便性。不過，自從西元1982年幽門螺旋桿菌被發現之後，潰瘍之治療才真正地進入了新紀元。
I.
傳統治療用藥物
A. 細胞及黏膜保護劑
1. 覆蓋劑 (Site Protection Agents)
Sucralfate 1 gm
q.i.d/ac&hs
Colloidal Bismuth
Subcitrate (CBS) 120mg (equivalent to DeNol 300 mg) q.i.d/ac30'~1hr&hs
2. 細胞保護劑 (Cytoprotection Agents)
Prostaglandin E1
(Cytotec) 200 mg t.i.d. or q.i.d.
B. 中和或抑制胃酸藥物 (Acid Neutralization or
Inhibition)
1.
制酸劑 (Antacids)
相當於1.2 gm 的Al-Mg hydroxide compound 每天給7次(飯後1小時，飯後3小時及睡前)，6週後其DU治癒率達76%。
2. .H2受器拮抗劑 (Histamine-2 Antagonist)
Cimetidine (Tagamet) 400 mg b.i.d or
800mg h.s.
Ranitidine (Zantac) 150 mg b.i.d or 300
mg h.s.
Famotidine (Gaster) 40 mg b.i.d or 80
mg h.s.
Roxatidine (Roxane) 75mg bid or 150mg
h.s.
Nizatidine (Tazac) 150mg bid or 300mg
h.s.
3. 胃泌素受器拮抗劑 (Gastrin-receptor Antagonist)
4. Muscarinic受器拮抗劑 (Muscarinic-receptor
Antagonist)
Pirenzepin 50 mg bid or tid ac
5. 質子幫浦抑制劑Proton-pump (H+/K+ ATPase)
inhibitor (PPI)
Omeprazole (Losec) 20 mg q.d. or b.i.d.
Lansoprazole (Takepron) 30 mg q.d.
Pantoprazole (Pantoloc) 10-20mg q.d.
Rabeprazole (Pariet) 10-20mg q.d.
After 2-4 wks' treatment, the healing
rate of DU achieve 90% or more.
C.其他藥物
Sedatives
Anticholinergics
Ⅱ去除H.pylori之複合式療法
A. 三合一療法（Triple therapy）
1. CBS-based
Amoxicillin
500mg+Metronidazole 250mg+CBS 120mg每天四次，投與2週，而後繼續單獨投與CBS
120mg q.i.d/ac&hs四週。
2. H2-blocker-based
Amoxicillin 500mg
q.i.d＋Metronidazole
250mg q.i.d＋H2-blorker（潰瘍治療量）二週，繼續給予H2-blorker4週。
3. PPI-based
Amoxicillin 1 gm
b.i.d＋clarithromycin
500mg b.i.d＋Omeprazloe
20mg b.i.d一週，繼續給予Omeprazloe
20mg b.i.d一週至二週。
B. 二合一療法
Amoxicillin 500mg q.i.d＋Omeprazloe 20~40mg q.d.二週繼續給予Omeprazloe 20~40mg q.d二週。
C. 四合一療法（quadruple therapy）
在三合一療法外，另外加入tetracycline 500my qid或tinidazole 500mg bid或qid
（十一）結論
自從1982年幽門螺旋桿菌被發現以後，消除此桿菌不但可加速潰瘍的癒合，並且可以預防再發，可以說是消化性潰瘍治療上的一大突破。目前雖然尚未見有決定性的殺菌處方，不過就目前的複合療法來說，已可達80~95％的殺菌率。
不過幽門螺旋桿菌的去除並不等於潰瘍治療，因此，常可於臨床上看到，菌已沒有的胃黏膜或十二指腸球部仍可見未癒合之潰瘍。
另外NSAID之使用所產生之潰瘍和H.pylori之關係，以及無H.pylori存在之消化性潰瘍，皆是值得注意的課題。逆流性食道炎或食道潰瘍，亦屬消化性潰瘍之一種，它和幽門螺旋桿菌的關係，也正是目前大家熱中研究的對象。41,42
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