胃癌之篩檢

題目：胃癌之篩檢

Screening for Gastric Cancer

                陳盛煊

           

(一) 前言：

根據世界衛生組織(WHO)的統計，胃癌是全世界排名第四的好發癌症，在2002年的統計中，約有九十五萬新生病例，而年死亡率則佔第二位，約佔所有癌症死亡的10%，約七十萬人^(1,2)。因此在國際間，它被視為一個重要的健康議題。胃癌的高發生地區包括亞洲的日本、韓國、中國，其盛行率每十萬人大於40人，其中日本胃癌一直是佔癌症死亡率的第一位。2004年有50562人死於胃癌，佔所有癌症死亡的15.8%。不過2009年的統計，日本胃癌死亡率已有稍降；不過男性仍為第二位，僅次於肺癌，女性為第三位，僅次於大腸癌和肺癌。而在韓國和中國胃癌死亡率則佔第二位。亞太地區胃癌的次高發生地在新加坡、台灣和菲律賓，胃癌大約為各該國常見癌症的第五位。在台灣，胃癌屬於好發的癌症之一，每十萬人口約有8-10人發生胃癌。近五年(2004-2008)的胃癌死亡人數，每年約2300-2500人，每十萬人口死亡率約為10-11人。根據內政部之公告，2009年國人十大死因，仍以惡性腫瘤佔第一位，約28.1%，其中胃癌則佔十大癌症死亡的第5位，約佔5.7%，僅次於肺癌、肝癌、大腸癌、乳癌。雖然胃癌的標準死亡率近年來有下降的趨勢，但每年的死亡人數仍相差不多。其中男性胃癌的發生率約為女性的2倍。

由於胃癌在台灣的高盛行率，加上治療癌症的費用亦逐年上升，因此，如何發現早期胃癌來提早治療或進行胃癌發生的預防，已成為台灣醫界努力的重要課題。

(二) 胃癌的分類：

胃惡性腫瘤依病理組織之不同，可分為胃腺癌(Adenocarcinoma)、淋巴癌(Lymphoma)和胃腸間質細胞瘤(GIST, Gastrointestinal Stromal Tumor)等。其中95%以上是由胃黏膜上皮細胞所形成的胃腺癌。若以Lauren組織型態來區分，又可分腸道型(Intestinal type)和瀰漫型(diffuse type)，前者好發於男性和年紀較大之病人，一般治療預後較好，後者則好發於女性及年輕的病人，癌細胞進展較快，預後不佳。

胃腺瘤的預後和癌細胞侵犯的深度和淋巴轉移與否有相當密切的關係。依胃腺癌癌細胞侵犯的深度來分，又可分為早期胃癌和進行性胃癌。依日本內視鏡學會的定義；早期胃癌是指癌細胞只侵犯黏膜層及黏膜下層，而不論其是否有發生淋巴腺轉移。

早期胃癌的病人大都沒有淋巴腺轉移的問題，不管使用內視鏡黏膜切除術(EMR, Endoscopic Mucosal Resestion)、內視鏡黏膜下切除術 (ESD, Endoscopic submucosal dissection)或以外科手術治療其預後都相當良好^(3,4)，其5年的存活率，就已知的文獻顯示都超過90%^(5,6)，而進行性胃癌，5年的存活率就只有10-20%^(3,4)。因此，如何去發現早期胃癌而加以治療是當前胃癌防治的一大課題。

(三) 胃癌的致病因子和高危險群

胃癌發生的原因和機轉，至今仍不十分明瞭，不過大多數的學者都同意，他的發生可能與種族、環境、或文化有關，是一個由多重因子影響，且由多重步驟來發生的癌症，其中環境因子包括幽門螺旋桿菌(HP, Helicobactor pylori)和食物。

1.      食物：

依照過去流行病學的研究和統計顯示：嗜吃高鹽的醃漬食物、煎炸、炙烤、煙燻和高香料食品的人，胃癌發生率較高 ^(7-9) ，其中高鹽似乎又比硝酸鹽更有相關性⁽¹⁰⁾ 。日本的動物實驗亦證實；食物內的硝酸鹽(Nitrate)，可經由腸胃道內的細菌如幽門螺旋桿菌作用，而還原成亞硝酸鹽(Nitrite)，再與其他胺類作用，形成亞硝酸胺(Ammonium nitrite)。亞硝酸胺可在動物身上產生胃癌⁽¹¹⁾ 。

胃酸濃度太低，易使細菌滋生，可增加硝酸胺類物質在胃內產生。由於低溫會抑制硝酸鹽轉變成亞硝酸鹽，有學者認為使美國胃癌發生率下降的原因之一可能和美國冰箱的出現有關。另外，亦有報告指出抽煙和喝酒較容易促進胃癌的發生^(12-13) ，抽煙者得胃癌為不抽煙者的1.9-2.6倍。雖然，過去有學者表示，維他命C、E或多種維他命、新鮮蔬果對胃有保護作用，但是否對胃癌的發生有抑制作用，目前並無一致的看法⁽¹⁴⁾。

2.      遺傳： 

家族內有人患有胃癌則得胃癌的機會會比一般人高1.5倍^(15,16) 。其他一些遺傳性疾病，例如：遺傳性非息肉性大腸癌(HNPCC, Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer)、家族性息肉症(FAP, Familial Adenomatous Polyp)和佩傑氏症候群(Behcet’s syndrome)等得到胃癌的機會亦比一般人為高。遺傳浸潤性胃癌(Herelitary diffuse gastric cancer)也許是一個真正的遺傳性疾病，最早被報告的是一個紐西蘭毛利族家庭，成員很年輕即發生極惡性和E-cadherin的突變有關的胃癌，可能可以遺傳好幾代⁽¹⁷⁾。

3.      血型：

早在1953年即有學者指出血型和胃癌有關，其中A型血型者比其他血型得胃癌的機會高20%，為何血型A型在統計上有較高的胃癌發生率，原因未明。

4.      胃腺性息肉(Gastric adenomatous polyp)：

大部分的胃息肉都為良性，但是若息肉為腺性息肉，則在其大於2公分以上時，則會有30-40%產生癌化。

5.      萎縮性胃炎(Atrophic gastritis)或腸上皮化生(Intestinal metaplasia)：

萎縮性胃炎其胃酸分泌較少，胃黏膜易產生腸上皮化生(Intestinal metaplasia)，得到胃癌的機會就增加。由於年齡愈大，則胃產生萎縮性胃炎和腸上皮化生的機會就愈高，因此，胃癌易發生於高齡者。

6.      惡性貧血：

惡性貧血是維生素B12缺乏貧血症的一種，屬慢性進行的巨大紅血球貧血症，一般常見於老年人。原因是病人胃中缺乏分泌一種叫內因子(Intrinsic factor)的東西，因此維生素B12無法在小腸之迴腸被吸收。而維生素B12為製造血液的重要原料，缺乏它便會產生貧血。內因子分泌之缺乏，大部分的原因是萎縮性胃炎或是全胃切除手術者，導致胃壁細胞不能分泌內因子，這與年紀增加或免疫問題有關。胃癌的發生率為1-12%。

7.      曾接受胃切除手術：

此種胃癌叫「殘胃癌」，一般發生於胃切除手術後的15-30年，發生率為一般人的1.5-3倍，可能由於胃切除手術後，引起胃酸分泌減少，而使產生亞硝酸鹽的細菌增多。

8.      Menetrier’s病：

此疾病又叫肥厚性胃病變(Hypertrophic gastropathy)，胃皺摺不正常增厚，常見於胃體部，常發生於男性。此病人胃酸很低，發生胃癌的機會較高。此為一種罕見的疾病，原因未明。

9.      幽門螺旋桿菌感染：

             1983年澳洲Marshall& Warren醫師於胃黏膜標本中發現幽門螺旋桿菌(HP)，自此之後，HP菌即受到舉世研究者的注目。它是一種葛蘭氏陰性微需氧性螺旋狀桿菌，由於人體免疫系統和胃酸皆無法將其消滅，因此，它可長期存在於胃黏膜上，而引發急慢性胃炎。再Masshalls醫師發表HP菌的十年之後，國際癌症研究組織(IARC, International Agency for Research on Cancer )在回顧已發表的文獻後，判定幽門螺旋桿菌為第一類的致癌物質。幽門螺旋桿菌一般被認為和胃癌有關。胃癌病人有較高的HP感染率。而HP的存在可增加胃癌的發生率，其Odds ratio約在2-6之間^(18,19)，其中遠端胃癌和HP的關係較為密切。HP菌感染約有80%之病人無症狀，10-15%會產生消化性潰瘍，約1-2%產生胃癌，極少部分產生低惡性度淋巴癌，(MALToma, Gastric Mucosa Associated Lymphoid Tissue Lymphoma) ⁽²⁰⁾ 。

(四) 胃癌的腫瘤標記

1.      血清癌胚抗原(CEA,Carcinoembryonic Antigen)

雖然有30%的胃癌病人血清中CEA會異常上升，但它缺乏特異性，包括胰臟、肺臟、子宮、卵巢、乳房、泌尿道等上皮性癌症皆可上升。一般用於高CEA癌症之預後追蹤。

2.      CA72-4(Carbohydrate Antigen 72-4) ^(21,22)

腫瘤標記CA72-4對單一組織並無特異性，但對惡性腫瘤和良性腫瘤或健康人有良好差異性，卵巢癌陽性率為67.2%，大腸癌為46.7%，胃癌為44.6%，其對早期胃癌陽性率只有2.3%，比CA19-9還低(11.4%)。

3.      GroES

是由HP分泌的一種胃癌毒性因子，此由台大研究團隊於2006年發表，胃癌有64.2%陽性率，而胃炎只有30.9%，尤其是遠端胃癌的陽性率比近端為高(Odds Ratio=2.7) ⁽²³⁾。

4.      Gnstrin-17

Gastrin-17，主要是在預測胃前庭部黏膜腺體的萎縮與否。若飯前gastrin-17值低，則表示有胃前庭部之萎縮性胃炎，若高，則表示有近端之萎縮性胃炎⁽²⁴⁾，雖然一般胃癌的病人gastrin-17亦會上升，然而，它卻無法成為單一預測胃癌發生的標記。日本研究顯示，利用血清中的gastrin-17量、胃蛋白酶原(Pepsinogen)濃度和胃組織表現等，可來預測胃癌的高危險群。

5.      血清胃蛋白酶原試驗(Serum pepsinogen test)：

血清中的pepsinogen(PG)有兩種型態：PGI和PGII。其中PGI和PGII皆可由胃體部(Corpus)和胃底部(Fundic gland)的腺體分泌，而PGII則由胃前庭部或十二指腸的腺體來分泌。在胃發炎的早期，PGI和PGII皆可小幅度上升，但在胃體及胃底部慢性發炎時，此處的腺體將被幽門腺(Pyloric gland)所取代，則PGI會下降，PGII維持不變。因此降低的PGI成為萎縮性胃炎很好的指標^(25-28)。日本學者以PGI<70ng/mL和PGI/ PGII<3.0當作萎縮性胃癌的指標，其敏感度77%，假陽性率為27%^(29-31)。雖然泰國的研究顯示，PGI/ PGII在胃癌病患確實有比正常或慢性胃炎者為低⁽³²⁾。然而，若合併HP血清陽性率，再加上pepsinogen濃度對胃癌發生的預測似乎更有用⁽³³⁾ 。在4.7年的追蹤後，HP陽性加上pepsinogen濃度下降者，比HP陰性和pepsinogen濃度正常者，發生胃癌比率高6-8倍，若單獨以PGI和PGI/ PGII來作追蹤14年，不正常者發生胃癌為正常者的4倍⁽³⁴⁾。不過此檢查亦受限於人種的不同，結果亦不同，例如，在印度人中就無此結果。另外，此pepsinogen相關的異常亦只出現在腸型(Intestinal type)胃癌，同時我们亦不能忘記胃腺體的萎縮和年齡、HP感染亦和有關，根除HP和使用PPI亦可改變血清中pepsinogen的濃度。

(五)何謂胃癌篩檢？

依照美國國家癌症組織(National Cancer Institute)的定義；篩檢是在一個人仍未見任何疾病症狀之前即對其進行癌症搜索。如此，可以早期發現癌症，亦可早期治療。一般而言，症狀一出現，恐怕癌症早已散佈開了。在篩檢結果不正常的情況下，近一步利用儀器或試驗來看看是否真的有癌症，則叫「診斷檢查」(Diagnostic test)。

胃癌篩檢可能有以下數點的不確定性：

(1)   發現胃癌並無法使人更健康或活得更長：

當篩檢時發現的是進行性胃癌，治療的益處有多少，治療的副作用如何，難以評估。

(2)   可能有偽陰性的結果：

篩檢時未找到癌症，受檢者以為沒問題，因此臨床上雖有症狀，受檢者可能因此忽略就醫。

(3)   可能有偽陽性的結果：

雖無胃癌，但篩檢結果可能陽性，受檢者因此產生焦慮，而且往後更多的檢查恐怕會增加費用支出亦充滿危機。

(4)   篩檢本身的副作用亦可能產生：

胃內視鏡檢查，雖然發生併發症的比例不高，不過亦可能有以下危險；包括急性心臟病、穿孔、出血、呼吸困難和肺部感染等。

(六)亞太地區的胃癌篩檢

在亞洲地區，有進行國家級的全民胃癌篩檢，只有日本和韓國，而台灣則只有曾在馬祖島進行小規模的全島篩檢。

1.日本：

日本因胃癌的發生率和死亡率均居世界之冠，因此對胃癌篩檢相當用心。1960年日本首先於宮城(Miyagi)縣施行X光胃部鋇劑照影篩檢，1962年日本胃集團健檢診學會成立，次年並由厚生省(相當於我國的衛生署)開始資助推廣全國性的胃癌篩檢，以致1983年起因「健康服務法」(Health Service Law)的公佈，日本每年篩檢人數超過450萬人，對象為40歲以上無症狀之國民，胃癌人數每年約5000人⁽³⁵⁾。日本每年花費約6億美元來作胃癌篩檢，1980年代早期胃癌檢出的比例已高達60%，不過檢出的代價是每人花費1萬5千美元。在2004年時仍約有440萬人參與地方政府的胃癌篩檢，篩檢比例為13%。到目前為止，日本政府仍以X光鋇劑檢查來作為全民胃癌篩檢的主要工具，不過在個人健康檢查規劃中，內視鏡、血清pepsinogen檢查和HP抗體檢查也被當作是一種「機會篩檢」(Opportunistic sereening)。

日本Hamashima等曾收集了1715篇和胃癌有關的論文(1985-2005)，他們分析了所有的摘要，並研究了149篇綜論性文章。他們發現上消化道X光鋇劑，有足夠證據顯明它在胃癌大量民眾篩檢上的正面角色，它可因篩檢而檢少40-60%胃癌死亡率⁽³⁶⁾。日本的X光鋇劑胃癌篩檢的敏感性(Sensitivity)約在60-80%，特異性(Specificity)約在80-90%之間，5年的存活率在參加篩檢之群組為74-80%，而未參加者只有46-56%。

     最近日本有少數城市，例如：新潟(Nigata) 已開始使用內視鏡來作為胃癌篩檢的工具。而且他們發現內視鏡檢出率比X光鋇劑檢查高2.7-4.6倍⁽³⁷⁾。

     2.韓國：

韓國也是亞洲胃癌好發的國家之一，在2002年的所有胃癌病例中，有20%是新病例。韓國的胃癌篩檢計劃可追朔到1999年，由其國家的健康福利部( MHW, Ministry of Health and Welfare)主導，經「國家癌症篩檢方案」(NCSP , National Cancer Screening Programme)，對低收入戶進行胃癌篩檢。2002年之後，則對40歲以上之公民，有國家健保者，2年1次進行胃癌篩檢，包括使用X光鋇劑檢查或內視鏡檢查。在2005年有115萬的40歲以上公民接受胃癌篩檢，檢出胃癌1381人，檢出率為0.12%⁽³⁸⁾。

篩檢醫院則必須和韓國健康保險局簽約，且醫院必須具備X光機和內視鏡，且有合格的人員操作。

雖然胃癌的全民篩檢對降低胃癌的發生是否有效且符合經濟效益仍有爭議，然而韓國和日本皆在進行大規模的全民胃癌篩檢；2006年韓國的一項研究發現，有43%的合格民眾接受胃癌篩檢，其中67%較喜歡接受胃鏡檢查。主要原因為他們過去有接受此種檢查的經驗，且過程順利。而喜歡接受X光鋇劑的人，有同時有此現象⁽³⁹⁾ 。

3.      台灣：

台灣原本就有子宮頸癌和乳癌篩檢(45歲以上)計劃，自2010年1月1日開始又對符合條件的人進行其他癌症篩檢，其中包括大腸癌、口腔癌、子宮頸癌和乳癌(40歲以上高危險群)等，然而台灣至目前為止，並無胃癌相關的全民篩檢計劃。

由於台灣的馬祖區胃癌的盛行率(Prevalence)較其他縣市為高，因此台大團隊曾於1995-2004年在馬祖地區進行2階段的胃癌篩檢方案^(40,41)，有2184位馬祖居民接受篩檢，約佔馬祖人口的20%，第1階段以血清pepsinogen及問卷，第2階段則以PGI<30ng/mL和內視鏡，每年檢查一次，共進行5年。最後並和台灣癌症登錄進行統計分析，以計算非賁門胃癌的發生率(Incidence)。

另外，台大團隊亦於2004-2005年，以馬祖地區接受碳13幽門螺旋桿菌吹氣試驗(¹³C-UBT)的病患2658人為基礎，若呼氣試驗陽性，則接受內視鏡檢查。其中69%完成內視鏡檢查，而第一次三合一治療，HP之廓清率為90%，若再加上第二線藥物三合一治療，則可達98%。

研究結論認為，以成本效益而言，在30歲之前一次進行HP之廓清治療對胃癌發生的預防，比在50歲以後每年進行胃癌篩檢，更符合成本效益。

(七)台灣胃癌篩檢的展望

在胃癌發生高盛行率的地區，如日本、韓國等，已進行全民胃癌篩檢。台灣胃癌盛行率雖然也相當高(佔癌症死亡之第5位)，然而，就此來進行全民胃癌篩檢是否有此必要呢？合乎成本效益嗎？若要進行，到底適用何種方法？例如血清pepsinogen，HP test 或X光鋇劑檢查或內視鏡檢查來進行最符合成本效益？

胃部X光鋇劑檢查自1960年以來，即是日本胃癌篩檢的標準工具，至今仍為日本政府所採用，在日本首先是照8張小片，若懷疑有問題，再照11張大片來判定，若判定有問題，再以內視鏡來做最後之確診⁽⁴²⁾。雖然日本學者認為X光鋇劑檢查的胃癌篩檢大大的降低日本胃癌的發生率和死亡率，然而這畢竟仍缺乏隨機樣本研究報告的支持。

雖然如此，日本是胃部雙重照影的發明國，他們有許多有雙重照影經驗的醫師和技術人員。X光鋇劑檢查需要X光機器和有經驗的技術人員，也需要有經驗的放射科醫師。以目前台灣放射科醫師對雙重照影的熟悉度來看，在台灣要進行X光鋇劑檢查篩檢胃癌的可能性不高。若不談設備和成本，放射科醫師和技術員皆要接受鋇劑雙重照診訓練，全民篩檢才有可能進行。再加上醫師和技術員是否足夠也是一個問題。

由於台灣消化道內視鏡檢查非常普遍，而且價格亦相對便宜。再加上內視鏡對早期胃癌的高診斷率，例如日本Nigata的報告，內視鏡對胃癌檢出率為X光鋇劑檢查的2.7-4.6倍。再加上內視鏡工具的進步，例如色素內視鏡(Chromoendoscopy)、擴大內視鏡術(Magnifying endoscopy)、窄頻影像系統(Narrow band imaging system)、共焦顯微內視鏡術(Confocal endomicroscopy)和 自體螢光內視鏡術(Antofluorescence endoscopy)等，內視鏡檢查對早期胃癌的診斷率預期可以再提高。

早期胃癌的診斷，需要有受過良好訓練的醫師才比較容易檢出，在日本，雖然內視鏡影像診斷非常進步，若要進行全國性內視鏡影像診斷恐怕也找不到那麼多有經驗的醫師。而在台灣恐怕也有相同的困境。

雖然台大團隊的研究指出，以¹³C-UBT檢測HP，再以三合一藥物廓清，對30歲以內的年輕人來說，是合乎成本效益的降低胃癌發生的好方法，英國學者也有相同的結論^(43,44)，不過，每人此種初段預防，要花費美金15762元。

   以上的報告，都是對胃癌的中高危險群而言，HP的全民廓清計劃或全民

內視鏡、全民X光鋇劑檢查計劃是否合乎胃癌防治的成本效益，有待進一步

證實。

由於早期胃癌並無症狀，它平均經過44個月將發展或進行性胃癌⁽⁴⁵⁾。已知的報告顯示，40歲以後發生胃癌的機會增加很多，因此，日本和韓國皆以大於40歲為篩檢的對象。再加上新加坡的報告指出，中高胃癌高危險群接受2年一次的內視鏡篩檢，對健康處進體系是合乎成本效益的作法⁽⁴⁶⁾。因此，台灣是否也可比照新加坡模式以40歲以上高危險群來進行內視鏡胃癌篩檢，是值得考量的問題。

抽血是最簡單而方便且花費最少的篩檢方法，可惜，現在已知的癌症標記，對胃癌的特異性都不高，臨床上仍無法準確檢出胃癌，尤其是早期胃癌。

日本學者Miki提出，血清PGI<70ng/mL和PGI/PGII<3.0是診斷萎縮性胃炎的好方法之一，而我們也知道，萎縮性胃炎是產生胃癌的高危險群。另外一位日本學者Watabe，則用HP血清抗體加上血清pepsinogen(胃蛋白酶原)來預測胃癌的發生。他們都認為pepsinogen 檢查對胃癌的早期發現相當有幫助。

就目的而言，胃癌篩檢的目標是為了胃癌的早期發現和早期治療以降低胃癌的死亡率，就成本效益而言，抽血檢查不失為一方便又有效的方法，來找出胃癌發生的高危險群。

(八)結論

由於台灣在現階段，以X光鋇劑或內視鏡檢查來進行全民胃癌篩檢恐怕不切實際。而為了降低台灣胃癌的死亡率，以下胃癌篩檢的建議值得參考：

1. 公民在40歲之前，皆進行一次¹³C-UBT檢測，若為陽性，則接受一次

   或兩次的三合一廓清治療，如果經費有限，則只在高危險族群進行此計

   劃。

2.40歲以上的公民，血清pepsinogen之檢測，若PGI<70ng/mL和

  PGI/PGII<3.0，則接受內視鏡檢查。若經費有限，則只在高危險群進行。

3.由於並非所有的胃癌皆和萎縮性胃炎或HP感染有關，似乎在高危險群組中

 進行2年一次的內視鏡篩檢，也是合乎成本效益的胃癌篩檢，可以降低胃

 癌的死亡率。

4.      鼓勵民眾在40歲以後，自費接受2年一次上消化道內視鏡檢查，以降低台灣胃癌的發生率和死亡率。

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